儿童低分化急性髓系白血病的多组学分析揭示RUNX1驱动的干细胞特性与化疗耐药

低分化急性髓系白血病（AML-M0）是一种罕见且治疗困难的AML亚型，其特征是具有未成熟的造血干细胞样特征。为了揭示其分子基础，我们对23例儿童AML-M0病例进行了全面的多组学分析，并与1483例白血病样本进行了比较。AML-M0形成了一个特征性的组别，表现出全局DNA高甲基化和转录抑制，特别是与非M0 AML相比，氧化磷酸化和核糖体组装相关基因下调。基因组分析显示RUNX1（26%）和ETV6（22%）频繁发生功能缺失性改变，以及信号通路（83%）的激活突变，如RAS、FLT3和JAK。值得注意的是，RUNX1改变与不良预后显著相关。利用CRISPR/Cas9介导的RUNX1敲除在儿童AML-M0细胞系中进行的功能分析，显示出干细胞样转录特征，以及氧化磷酸化和核糖体通路相关基因表达降低。RUNX1破坏还与体外对多种药物（包括阿糖胞苷和蒽环类药物）的敏感性降低相关。我们的研究提供了迄今为止最全面的儿童AML-M0分子特征，并将RUNX1改变确定为重要的生物学和临床决定因素。这些发现强调了精准治疗的潜在策略，包括去甲基化药物、信号抑制剂和代谢靶向治疗，以改善预后。