缺血性心力衰竭中酮体代谢与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂反应的关系：一项整合代谢组学与全球疾病负担数据的精准医学研究

背景：缺血性心力衰竭与显著的心血管死亡率相关。SGLT2抑制剂显示出心血管获益，但个体间反应差异尚不清楚。我们研究了不同遗传背景下，缺血性心力衰竭患者基线酮体代谢与SGLT2抑制剂反应之间的关系。方法：我们分析了来自23个国家（2020-2024年）的3847名缺血性心力衰竭患者的代谢组学数据。酮体代谢物（β-羟基丁酸、乙酰乙酸、丙酮）通过液相色谱-质谱联用技术进行定量。SGLT2抑制剂反应通过包含心血管死亡率、心力衰竭住院和肾功能下降的复合终点进行评估。分析包括多变量Cox回归、机器学习（随机森林、极端梯度提升）和孟德尔随机化，并整合了5个遗传祖先组的全球疾病负担2021年数据。结果：基线β-羟基丁酸水平与SGLT2抑制剂结局呈负相关（r=-0.67，P<0.001）。最低酮体三分位数组表现出更优的结局（风险比[HR]，0.58 [95% CI，0.51-0.66]，P<0.001），而最高三分位数组则显示出风险升高（HR，1.58 [95% CI，1.39-1.79]，P<0.001）。与欧洲血统人群相比，东亚人群的基线酮体水平高出34.24%（2.47±0.83 对比 1.84±0.61 mmol/L，P<0.001），且治疗获益减弱。机器学习模型基于基线代谢组学特征预测个体结局，其受试者工作特征曲线下面积达到0.8245（95% CI，0.8012-0.8478）。结论：基线酮体代谢与缺血性心力衰竭患者SGLT2抑制剂结局密切相关，且存在显著的遗传背景间差异。代谢组学分析可能为治疗决策的精准医学方法提供信息，有待前瞻性验证。