MECOM通过与GATA2的功能竞争促进白血病进展并抑制肥大细胞分化

MECOM是一种对造血干细胞（HSC）维持和髓系白血病发病机制至关重要的转录因子。聚集在MECOM C端锌指结构域（ZFD）的种系突变已知会导致MECOM相关综合征，涉及骨髓衰竭和骨骼异常。然而，这些突变的分子后果以及MECOM精确的下游机制仍然不清楚。本文证明，C端ZFD是MECOM的主要DNA结合模块，疾病相关突变会消除其DNA结合能力。从机制上讲，我们发现MECOM通过C端ZFD介导的DNA结合和招募辅阻遏物CtBP，在功能上拮抗GATA2。这种抑制作用促进了髓系白血病的发生，同时抑制了肥大细胞分化。此外，我们构建了一个携带C端ZFD突变的敲入小鼠模型，该模型成功再现了MECOM相关综合征的临床表型，包括HSC和B细胞的减少。总之，我们的研究结果将C端ZFD突变定义为DNA结合受损的功能丧失性突变，揭示了MECOM-GATA2轴作为关键调控通路，并为理解MECOM相关综合征提供了一个有价值的小鼠模型。