泛癌种基因扩增景观及针对已确立和新兴临床靶点的拷贝数扩增比率

目的：基因拷贝数（CN）扩增和蛋白质过表达是常见的药物靶点，其检测依赖于多种方法，包括基于二代测序的CN分析、免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）。本研究调查了泛癌种的扩增景观，并开发了AmpRatio，一种新的CN定量方法。实验设计：对泛癌种组织（N = 486,340）和液体（N = 85,635）样本进行了基于杂交捕获的全面基因组分析。为每个样本生成了全基因组CN模型，以估计纯度、倍性和片段水平的CN。AmpRatio通过基因CN除以样本倍性计算。利用一个基于美国的去识别化临床基因组数据库来评估ERBB2 AmpRatio与HER2 IHC/FISH以及抗HER2疗法疗效之间的关系。结果：在38.6%的泛癌种组织样本中报告了不同程度的扩增，最常见的是MYC（5.6%）、11q13（5.2%）、ERBB2（5.2%）和CCNE1（3.2%）。在胃食管癌[总体一致性百分比（OPA）90%]和乳腺癌（OPA 95%）中，ERBB2 AmpRatio与IHC/FISH检测的HER2阳性状态相关。在接受抗HER2治疗的患者中，ERBB2 AmpRatio在ERBB2扩增以及IHC定义的HER2阳性和HER2低/超低人群中显著分层了预后。液体活检与组织活检在扩增检测方面的高一致性（灵敏度88%）与更高的AmpRatio和ctDNA肿瘤分数≥20%相关。结论：CN扩增是普遍且多样化的生物标志物，AmpRatio在不同基因和肿瘤类型中存在差异。ERBB2 AmpRatio与HER2靶向治疗的疗效相关，可能对临床决策有辅助价值。随着针对扩增/过表达疗法数量的增加，定义统一的CN量化方法对于优化患者选择将至关重要。