苏木精结合突变型钙网蛋白并破坏其与血小板生成素受体的异常相互作用

钙网蛋白（CALR）的体细胞突变已被确认为骨髓增殖性肿瘤的主要致病驱动因素，这表明开发靶向突变CALR的药物具有重要意义。在N-聚糖结合结构域（GBD）进行定点突变会消除突变CALR致癌性激活血小板生成素受体（MPL）的能力。因此，我们假设靶向GBD的小分子可能抑制突变CALR的致癌性。通过计算机分子对接研究，我们筛选出与CALR的GBD结合的候选化合物。进一步对命中化合物进行实验验证，发现一组儿茶酚类化合物对依赖致癌性CALR存活和增殖的细胞具有选择性生长抑制作用。该化合物在CALR突变细胞中诱导凋亡的效果显著高于CALR野生型细胞。此外，敲除CALR或截断其C端可消除CALR突变细胞对药物的超敏反应。我们通过实验证实了所选化合物与CALR的直接结合、对突变CALR-MPL相互作用的破坏、对JAK2-STAT5通路的抑制，以及药物处理后细胞内突变CALR水平的降低。我们的数据表明，靶向CALR的GBD的小分子可以通过破坏CALR-MPL相互作用和抑制致癌信号通路，选择性杀伤CALR突变细胞。