酒精摄入性别依赖性地调节小鼠和猕猴前额叶皮层的白介素-1促炎信号

酒精使用障碍（AUD）会导致执行功能障碍，进而降低治疗依从性、恶化临床结果并增加复发风险。现有药物未能有效解决这些症状。靶向神经免疫白介素-1（IL-1）系统具有潜力，但其在前额叶皮层（PFC）功能障碍中的机制作用尚不清楚。本研究探究了慢性酒精摄入如何改变啮齿类动物和非人灵长类动物PFC中IL-1的调控。我们发现，酒精摄入降低了两种性别小鼠的参考记忆并改变了其搜索策略，这种缺陷与雄性小鼠内侧PFC（mPFC）中IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）mRNA水平的改变相关。值得注意的是，IL-1系统根据被募集到IL-1受体1复合物的IL-1RAcP亚型，触发神经保护性或促炎性级联反应。酒精摄入性别依赖性地改变了mPFC的IL-1RAcP基因表达（雌性小鼠神经保护性IL-1RAcP mRNA增加）以及IL-1对mPFC突触的调控（雄性小鼠GABA传递增加，而这种增加可被促炎性IL-1RAcP通路的药理学阻断特异性阻止），这支持了雌性的恢复力与雄性的易感性。值得注意的是，饮酒的雌性猕猴在背外侧PFC（dlPFC）中也显示出类似的神经保护性IL-1RAcP mRNA增加，而雄性猕猴则无变化。因此，IL-1RAcP是AUD的一个关键神经底物，可能性别依赖性地使dl/mPFC从参与神经保护性突触机制转向促炎性突触机制。这种信号偏向性是当前理性药物开发的新焦点，并支持基于偏向性IL-1信号开发新型AUD药物疗法，尤其适用于男性。