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靶向降解MDM2可克服默克尔细胞癌模型中p53信号通路的反馈调节
Targeted degradation of MDM2 overcomes feedback regulation of p53 signaling in Merkel cell carcinoma models
摘要
MDM2在病毒阳性默克尔细胞癌（MCC）中被ST-MYCL-Tip60复合物转录激活，并抑制p53，是一个合理的治疗靶点。MDM2抑制剂面临内在限制：p53激活会诱导MDM2转录，形成削弱抑制剂疗效的反馈环。我们证明MDM2降解剂KTX-049和KT-253通过瓦解p53/MDM2负反馈环克服了这一限制。在野生型p53 MCC细胞系中，KTX-049的效力比MDM2抑制剂DS-3032强100倍以上，这种卓越的效力得到了机制数学模型的定量支持。在体内，KT-253产生了深入且持久的肿瘤消退，包括在患者来源的异种移植模型中达到完全缓解。获得性耐药与TP53突变的获得密切相关，证实了靶向通路压力。这些发现确立了反馈架构作为治疗反应的关键决定因素，并将MDM2降解定位为一种在质量上不同于MDM2抑制的策略，能产生更持久的通路参与，为在野生型TP53 MCC中优先使用MDM2降解剂提供了临床前依据。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| Luna自动细胞计数器 | Logos Biosystems | -- |
| FLUOstar Omega酶标仪 | BMG Labtech | -- |
| Syngene G-Box成像系统 | Syngene | -- |
| AriaMx仪器 | Agilent | -- |
| BeatBox组织研磨仪 | PreOmics | -- |
| Opentrons Flex液体处理机器人 | Opentrons | -- |
| IonOpticks Aurora Ultimate XT 25 cm × 75 μm C18 UHPLC色谱柱 | IonOpticks | Ultimate XT |
| Thermo Fisher Scientific Orbitrap Astral质谱仪 | Thermo Fisher Scientific | Orbitrap Astral |
| 液相色谱-质谱联用系统 | -- | -- |
| 离心机 | -- | -- |
| 移液器 | -- | -- |
| 培养箱 | -- | -- |