机械感受器plexin D1调控淋巴瓣膜形态发生及淋巴水肿发病机制

淋巴瓣膜对于维持组织液稳态至关重要，其功能障碍会导致淋巴水肿，这是一种无法治愈的致残性和毁容性疾病。淋巴流动产生的机械力是淋巴瓣膜正常发育所必需的，但淋巴管内皮细胞（LECs）如何感知和解码机械信号尚不清楚。在这项研究中，我们发现细胞导向信号分子受体plexin D1（PLXND1）是淋巴瓣膜形态发生所必需的淋巴机械感受器。在LECs中条件性敲除Plxnd1导致两个不同淋巴血管床中淋巴瓣膜发育出现严重缺陷。从机制上讲，PLXND1作为淋巴机械复合物内的机械感受器，启动不同的机械信号，并通过一条非常规通路激活淋巴瓣膜转录程序。对原发性淋巴水肿患者的筛查发现了PLXND1错义变异，功能分析确定了两个选择性破坏该受体配体功能与机械感知功能的致病性变异。与机械复合物成员相关的淋巴水肿变异破坏了复合物的形成，强调了该复合物在淋巴瓣膜生物学中的核心作用。我们的工作揭示了指导淋巴瓣膜发育的机械感知机制，对理解和治疗人类原发性淋巴水肿具有深远意义。