全基因组范围内细胞游离DNA末端基序熵的变化预测头颈癌的免疫治疗反应

背景：预测头颈鳞状细胞癌（HNSCC）免疫治疗反应的微创生物标志物仍是未满足的临床需求。方法：在一项前瞻性、多机构的II期试验中，我们对来自68名接受新辅助和辅助帕博利珠单抗治疗的局部晚期、可手术切除HNSCC患者的185份纵向血浆游离DNA（cfDNA）样本进行了全基因组测序。我们开发了区域基序多样性评分（rMDS），这是一种片段组学指标，用于量化基因组区域内cfDNA 5‘端基序的熵。结果：无监督分析显示，rMDS能够稳健地区分应答者和非应答者，其表现优于已建立的片段组学指标和拷贝数变异，同时保持独立于技术混杂因素。纵向rMDS变化定位于富含免疫、凝集素和角化相关基因的区域（鳞状细胞癌的标志），反映了治疗期间肿瘤-外周免疫的相互作用。最动态的区域聚集在端粒近端位点，提示端粒生物学与cfDNA片段化之间存在联系。基于rMDS的机器学习分类器在多个验证场景中实现了AUC 0.89-0.99，治疗后的准确性最高，优于匹配样本中的PD-L1表达和肿瘤分数。预测的应答者显示出改善的无病生存期（对数秩检验 P = 0.035；HR 2.67，95% CI 1.03-6.92）。结论：rMDS代表了HNSCC免疫治疗反应的一个具有生物学意义和临床可操作性的生物标志物，值得整合到未来的风险评估框架中。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT02641093。资助：美国国家人类基因组研究所（NHGRI），NIH资助R56HG012360；辛辛那提儿童医院医疗中心、西北大学和Robert H. Lurie综合癌症中心的启动资金；Science Olympiad Alumni Research Grant, Science Olympiad USA Foundation；默沙东公司。