DPY30：连接复制应激与胰腺癌免疫编辑的表观遗传解耦器

DNA复制的扰动会损害复制叉稳定性，导致累积的DNA复制应激。由于DNA应激反应的激活会引发免疫调节效应，理解复制叉稳定性的表观遗传控制与免疫细胞招募之间的相互作用，可能代表了增强肿瘤对免疫疗法敏感性的可行途径。本研究将组蛋白甲基转移酶WRAD/COMPASS复合物的成员DPY30鉴定为胰腺导管腺癌（PDAC）中一种复制应激特异性的表观遗传修饰因子。尽管其他WRAD组分广泛调控转录，但DPY30独特地促进应激DNA复制叉处的H3K4me3沉积，以保障DNA复制稳定性，而不改变全局基因表达。DPY30的缺失使停滞的复制叉不稳定，导致叉降解、染色体不稳定和炎症，但不减少癌细胞增殖。因此，DPY30缺陷诱导的T细胞浸润促进了肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）的反应。在PDAC患者中，高DPY30肿瘤表达与较差的ICB反应相关，强调了DPY30作为免疫治疗反应预测性生物标志物的潜力。总之，本研究重新定义了我们对复制应激特异性表观遗传密码的理解，揭示了DPY30作为维持应激复制叉稳定性所必需的染色质开关和潜在的治疗靶点。意义：DPY30是一种稳定应激复制叉的复制应激特异性表观遗传调节因子，其缺失会促进基因组不稳定性、炎症和免疫治疗敏感性，凸显了DPY30作为胰腺癌预测性生物标志物和治疗靶点的重要性。