AAV介导的TBX18长期表达导致啮齿动物心脏纤维化且未能诱导起搏器活性

基于基因治疗的生物起搏器已被提议作为硬件起搏器的替代方案。在此背景下，T-box转录因子18（TBX18）在心室的短期异位表达已被报道可在多种动物模型中产生有效的短期起搏功能。本研究探讨了腺相关病毒（AAV）介导的TBX18长期表达的影响，并将其结果与起搏器离子通道Hcn2的结果进行了比较。我们的研究结果显示，CMV驱动的TBX18在小鼠心脏中的异位表达会导致严重的心脏纤维化。在较低的非致纤维化水平下，TBX18维持其转录功能但未能诱导起搏器表型。表达TBX18的细胞显示出关键工作心肌基因的表达受到抑制，但起搏器基因程序未被诱导。电生理学研究显示，表达TBX18的细胞存在异常自律性，并伴有复极化延长和各种电流变化。然而，未检测到超极化激活的起搏电流（funny current）。在完全性房室传导阻滞大鼠模型中，AAV介导的Hcn2表达在异丙肾上腺素存在下诱导了稳健的异位起搏器活性，而TBX18表达既未产生此类活性，也未增强Hcn2介导的起搏。总之，在功能上非致纤维化的水平下，TBX18既不足以也不必要诱导起搏器活性。相比之下，Hcn2能产生可靠的起搏，使其成为生物起搏器开发中更具可行性的候选者。