肺动脉高压诱导代谢性和炎症性肝病

背景：右心室衰竭（RVF）是肺动脉高压（PAH）死亡的主要决定因素，肝功能障碍可预测不良结局。然而，PAH/RVF对人类肝脏的细胞特异性影响仍不清楚。方法：我们对5名PAH患者和4名非PAH对照的尸检肝脏组织进行了单核RNA测序，并将这些发现与公开的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和Fontan相关性肝病（FALD）单核RNA测序数据集进行比较。转录组学分析与组织学评估、线粒体富集蛋白质组学相结合，并与PAH/RVF严重程度的临床标志物相关联。结果：PAH肝脏显示出与NASH和FALD不同的细胞特异性代谢、炎症和纤维化重构。PAH肝细胞表现出适应缺氧的、类似Warburg的代谢表型，脂肪酸代谢、糖异生、细胞色素P450活性和酮体代谢降低。PAH内皮细胞糖酵解途径活性增加，粘附/屏障信号传导紊乱。PAH肝星状细胞显示HIF-1和PI3K-Akt通路激活，以及IL6表达增加，导致中央静脉纤维化重构。PAH巨噬细胞显示补体激活伴随JAK-STAT信号传导减少。最后，HSC HIF-1活性与PAH/RVF严重程度的临床标志物相关。结论：PAH诱导一种独特的代谢性和炎症性肝病，其特征为肝细胞代谢重编程、HSC活化和巨噬细胞补体信号传导。这些发现支持PAH相关性肝病作为一种与RVF严重程度相关的疾病特异性终末器官表型。