肌营养不良相关基因JAG2缺陷导致肌肉干细胞NOTCH信号功能异常

我们之前发现了一种由JAGGED2（JAG2）双等位基因变异引起的肌营养不良，其蛋白产物JAG2是经典的NOTCH配体。然而，其疾病机制仍不清楚，特别是在肌肉干细胞（肌肉卫星细胞/MuSC）功能和肌肉再生方面。我们在体外和体内（后者包括小鼠和果蝇模型，并特别关注MuSC-肌肉内皮细胞（MuEC）生态位）研究了JAG2缺陷的后果，并对致病性JAG2变异进行了建模。我们发现，Jag2缺陷和致病性JAG2变异的过表达均损害NOTCH信号传导以及肌源性的自我更新和分化。亚效等位基因Jag2突变（Jag2sm）小鼠显示MuSC耗竭，并与这些小鼠的肌肉再生受损相对应。共培养实验和细胞类型特异性Jag2条件敲除小鼠的检查表明，MuEC特异性Jag2敲除导致MuSC自我更新减少，而MuSC特异性Jag2敲除导致肌源性分化减少。人参考JAG2，而非人致病性JAG2变异，能够挽救Serrate（JAG2的果蝇直系同源物）的缺陷。因此，JAG2的致病性变异通过破坏涉及NOTCH信号功能障碍的细胞自主性顺式抑制和非自主性反式激活来损害肌肉发育和再生。我们的发现表明，优化JAG2介导的NOTCH信号是治疗JAG2相关肌营养不良的潜在方法。