肌营养不良相关基因JAG2缺陷导致肌肉干细胞中NOTCH信号功能障碍

我们先前发现由JAG2双等位基因变异引起的肌营养不良，其蛋白产物JAGGED2 (JAG2)是经典的Notch配体。然而，其致病机制尚不清楚，特别是在肌肉干细胞（MuSC）功能和肌肉再生方面。我们在体外和体内（小鼠和果蝇模型）研究了JAG2缺陷的后果并模拟了致病性JAG2变异，特别关注了MuSC-肌肉内皮细胞（MuEC）微环境。我们发现，Jag2缺陷和致病性JAG2变异的过表达均会损害NOTCH信号传导以及肌源性自我更新和分化。低等位基因Jag2突变（Jag2sm）小鼠表现出MuSC耗竭，与其肌肉再生能力受损相对应。共培养实验和细胞类型特异性Jag2条件性敲除小鼠的检测表明，MuEC特异性Jag2敲除导致MuSC自我更新减少，而MuSC特异性Jag2敲除导致肌源性分化减少。人类参考JAG2，而非人类致病性JAG2变异，挽救了果蝇JAG2同源物Serrate（Ser）的缺陷。因此，JAG2中的致病性变异通过破坏涉及NOTCH信号功能障碍的细胞自主性顺式抑制和非自主性反式激活，损害了肌肉发育和再生。我们的研究结果表明，优化JAG2介导的NOTCH信号传导是治疗JAG2相关肌营养不良的潜在治疗途径。