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重编程TLR-铁死亡信号与免疫代谢通路以克服骨髓抑制，改善前列腺癌中的检查点阻断疗法
Reprogramming of TLR-Ferroptosis Signaling and Immunometabolic Pathways Overcomes Myeloid Suppression to Improve Checkpoint Blockade in Prostate Cancer
摘要
免疫疗法在晚期前列腺癌（PCa）中的疗效有限，源于肿瘤微环境中骨髓驱动的免疫抑制、基质重塑和代谢障碍共同限制了抗肿瘤免疫。在此，我们表征了一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的超小型二氧化硅颗粒疗法的免疫代谢特性，将其作为在Myc驱动的PCa中重编程Toll样受体（TLR）-铁死亡轴的首创策略。作为单一疗法，这些颗粒抑制了脂质和类固醇生物合成，破坏了脂质过氧化控制，并损害了营养通量，使肿瘤对铁死亡敏感。协调的氧化还原重塑、基质重编程和先天免疫激活逆转了骨髓抑制并促进了CD8⁺ T细胞浸润。当与CSF-1R抑制和免疫检查点阻断联合使用时，这些颗粒抑制了肿瘤生长，将生存期延长至100天以上，并在Myc过表达模型中实现了高达50%的完全缓解。这些发现将TLR-铁死亡轴重塑定位为一种机制蓝图，用于设计合理的、颗粒驱动的免疫疗法，在前列腺癌和其他免疫难治性恶性肿瘤中具有广泛的转化潜力。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| Tetras多肽合成仪 | -- | -- |
| Vivaspin超滤离心柱 | Cytvia | MWCO 30,000 |
| Varian Cary 5000分光光度计 | -- | -- |
| 培养箱 | -- | -- |
| 支原体检测试剂盒 | InvivoGen | rep-pt1 |
| 半干式涡轮转印系统 | -- | -- |
| ChemiDoc成像系统 | Bio-Rad | -- |
| RNeasy Mini试剂盒 | QIAGEN | -- |
| RNeasy FFPE试剂盒 | QIAGEN | -- |
| 高容量RNA转cDNA试剂盒 | ThermoFisher | -- |
| QuantStudio 3实时荧光定量PCR仪 | -- | -- |
| 2100生物分析仪 | Agilent Technologies | -- |
| NovaSeq 6000测序仪 | Illumina | -- |
| SpectraMax iD3多功能酶标仪 | Molecular Devices | -- |
| 蛋白质组分析阵列试剂盒 | R&D Systems | ARY006 |
| 细胞衰老检测试剂盒 – SPiDER-βGal | Molecular Technologies | SG03–10 |
| 尼康TI-E倒置显微镜 | -- | -- |
| CoolSNAP HQ2电荷耦合器件相机 | Photometrics | -- |
| Aurora光谱流式细胞仪 | Aurora Cytek | -- |
| MojoSort™小鼠CD3 T细胞分选试剂盒 | Biolegend | -- |
| LSRFortessa流式细胞仪 | -- | -- |
| Immunospot分析仪 | CTL | -- |
| 小鼠肿瘤解离试剂盒 | Miltenyi | -- |
| 细胞筛网 | Falcon | 70 μm |
| Leica Bond RX染色机 | -- | -- |
| Novocastra Bond聚合物精炼检测试剂盒 | Leica | -- |
| Bond Rx研究用染色机 | Leica Biosystems | -- |
| Opal 6-plex检测试剂盒 | Akoya Biosciences | NEL821001KT |
| Vectra Polaris系统 | Akoya Biosciences | v1.0 |
| AU680生化分析仪 | Beckman Coulter Inc. | -- |
| TR19/9回旋加速器 | Ebco Industries Inc. | -- |
| PD-10柱 | -- | -- |
| Focus 120微型PET扫描仪 | Concorde Microsystems | -- |
| Wizard2伽马计数器 | PerkinElmer | -- |