通过不对称T细胞分裂诱导命运受嵌合抗原受体共刺激结构域调控

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤中可产生显著的缓解，但复发很常见，因为少数输注的细胞获得了长寿命、记忆样状态。所有美国食品药品监督管理局批准的CAR T细胞产品都包含4-1BB或CD28共刺激结构域，各自赋予不同的表型结果，但这些信号如何控制早期命运决定尚不完全清楚。本研究显示，共刺激结构域通过不对称细胞分裂控制记忆命运的获得。CD28 CAR T细胞在第一次分裂后具有更高的CAR表面表达和增强的表面蛋白质组不对称性，但矛盾的是，它们在子代细胞之间表现出减弱的转录、表观遗传和代谢差异，这与长期持久性降低相关。相反，4-1BB CAR T细胞表面极化较少，但转录、代谢和表观遗传差异更显著，产生倾向于近端效应功能和倾向于远端持久性的子代。通过整合表面蛋白质组学、转录组学、代谢组学和染色质可及性，我们揭示了共刺激结构域如何调控不对称细胞分裂以塑造CAR T细胞命运，为优化细胞免疫疗法提供了机制基础。