6个月SSRI使用对血液DNA甲基化与基因表达的影响

背景：选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）因其耐受性更高、不良反应风险更低，被推荐为治疗重度抑郁症的一线药物。SSRIs减轻抑郁症状的机制尚不完全清楚，但假设包括对血清素信号传导和突触重塑的直接影响，以及对炎症的间接影响。间接或脱靶效应可能在血液中可检测，并可通过全甲基化组和转录组范围的方法进行研究。方法：早期精神病阶梯治疗（STEP）临床试验包括一项为期6个月的随机、安慰剂对照试验，在超高精神病风险的年轻人群中使用SSRI氟西汀。对在6个月开始和结束时收集的纵向血液样本进行了全甲基化组关联研究（MWAS；总N（前/后/两者）= 104（52/52/44），SSRI组N（前/后/两者）= 45（21/24/18））和差异表达分析，以确定与中期SSRI暴露相关的DNA甲基化和基因表达变化。结果：四个甲基化CpG位点（cg26253898、cg09719563、cg22216017、cg26017656）与SSRI暴露显著相关（FDR < 0.1，其中2个CpG位点FDR < 0.05），并注释到涉及葡萄糖代谢、突触重塑和炎症的基因（GCG、COL23A1、PEG10、SGCE、MFGE8）。对前100个CpG位点注释基因进行的基因集富集分析，在动脉、脂肪和脾脏组织以及“突触后密度”GO术语中发现了显著的组织特异性富集。没有基因表现出差异表达，包括注释到显著甲基化CpG位点的基因。结论：STEP试验期间的中期SSRI使用与DNA甲基化的变化相关，这可能部分解释了SSRIs潜在的抗抑郁机制和不良反应，但需要在其他队列中重复验证以确定这些变化是否更广泛地适用于SSRI的使用。