使用SSRI 6个月对血液DNA甲基化和基因表达的影响

Effects of 6-months of SSRI use on DNA-methylation and gene expression in blood

作者信息Lauren F Barker, Allan F McRae, Hok Pan Yuen, Anjali K Henders, Leanne M Wallace, Tian Lin, Ella Davyson, Christina Phassouliotis, Jessica Spark, Melissa Kerr, Rebekah Street, Enda M Byrne, G Paul Amminger, Barnaby Nelson, Naomi R Wray, Patrick D McGorry

PMID41759687

期刊Brain Behav Immun

发布时间2026-07

DOI10.1016/j.bbi.2026.106520

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实验完整度

高

研究基于随机、安慰剂对照临床试验，结合纵向DNA甲基化和基因表达分析，并进行了功能注释、组织富集和预测评分验证。

主要模型

超高精神病风险年轻人的血液样本队列

重点核对

进行SSRI（氟西汀）与安慰剂随机分组对照，治疗持续6个月在治疗前（6个月）和治疗后（12个月）收集纵向血液样本对于MWAS，总样本量为104，其中SSRI组45，安慰剂组59 对于差异表达分析，总样本量为96，其中SSRI组未明确，安慰剂组未明确统计模型为处理组与时间点的交互作用，并校正性别、年龄、遗传主成分、细胞类型比例等

摘要

背景：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗重度抑郁症的一线推荐药物，因为与其他抗抑郁药相比，其耐受性更高，不良反应风险更低。SSRIs减轻抑郁症状的机制尚不完全清楚，但推测包括对5-羟色胺信号传导和突触重塑的直接作用，以及对炎症的间接作用。间接或脱靶效应可能在外周血中检测到，并可使用全甲基化组和全转录组方法进行研究。方法：早期精神病分期治疗（STEP）临床试验包括一项为期6个月的随机、安慰剂对照试验，在超高精神病风险年轻人队列中给予SSRI氟西汀。对在6个月开始和结束时收集的纵向血液样本进行了全甲基化组关联研究（MWAS；总数（治疗前/后/两者）=104（52/52/44），SSRI组（治疗前/后/两者）=45（21/24/18））和差异表达分析，以识别与中期SSRI暴露相关的DNA甲基化和基因表达变化。结果：四个甲基化CpG位点（cg26253898、cg09719563、cg22216017、cg26017656）与SSRI暴露显著相关（FDR < 0.1，其中2个CpG FDR < 0.05），并注释到参与葡萄糖代谢、突触重塑和炎症的基因（GCG、COL23A1、PEG10、SGCE、MFGE8）。对注释到前100个CpG的基因进行基因集富集分析，发现动脉、脂肪和脾脏组织以及“突触后密度”GO术语存在显著的组织特异性富集。没有基因差异表达，包括注释到显著甲基化CpG的基因。结论：在STEP试验期间，中期SSRI使用与DNA甲基化变化相关，这可能部分解释SSRIs的潜在抗抑郁机制和不良反应，但需要在其他队列中重复验证这些变化是否可推广到更广泛的SSRI使用。关键词：DNA甲基化，基因表达，SSRI，临床试验，炎症，GCG，抗抑郁药。

试验设计和样本采集

评估在超高精神病风险年轻人群中，SSRI（氟西汀）与安慰剂相比，6个月治疗对血液DNA甲基化和基因表达的影响。

STEP临床试验的第三阶段是一项随机、安慰剂对照试验，参与者随机分配接受氟西汀或安慰剂，并在治疗前（6个月）和治疗后（12个月）采集血液样本。

DNA甲基化分析

使用全甲基化组关联研究（MWAS）识别与SSRI暴露相关的DNA甲基化变化。

使用Infinium MethylationEPIC芯片对全血样本进行甲基化分析，质量控制和归一化使用Meffil包，然后进行MWAS分析。

基因表达分析

评估SSRI暴露是否导致基因表达变化。

对RNA测序数据进行差异表达分析，使用limma-voom流程，SSRI暴露建模为时间点与处理组的交互作用。

功能富集分析

探索与SSRI暴露相关的前100个CpG位点所注释基因的功能富集，以揭示潜在生物学通路。

使用FUMA的GENE2FUNC工具进行组织富集分析，使用SynGO进行突触相关GO富集，以及MSigDB Hallmark基因集富集分析。

验证先前发表的甲基化预测评分

评估先前建立的抗抑郁药暴露甲基化预测评分（MPS）是否能在本研究中区分SSRI治疗前后的样本。

使用Davyson等人发布的212个探针权重，计算每个样本的MPS，并进行配对t检验比较治疗前后。

实验环节	名称	品牌	货号
DNA甲基化芯片	Infinium MethylationEPIC芯片（v1）	--	--
甲基化数据归一化	Meffil R包	--	--
甲基化批次校正	ComBat	--	--
基因表达分析	edgeR R包	--	--

实验环节

名称

品牌

货号

DNA甲基化芯片

Infinium MethylationEPIC芯片（v1）

甲基化数据归一化

Meffil R包

甲基化批次校正

ComBat

基因表达分析

edgeR R包

环节	核对要点
样本队列	参与者为12-25岁超高精神病风险个体，源自STEP临床试验第三阶段；治疗组和安慰剂组样本量：SSRI组45，安慰剂组59（DNA甲基化），基因表达分析样本量为96。阅读提示：Methods 2.1 和 2.3，Table 1
治疗干预	SSRI组接受氟西汀，剂量、给药方式、持续时间（6个月）及合并治疗（CBCM）需核实。阅读提示：Methods 2.1
样本采集	血液样本采集时间点：治疗前（6个月）和治疗后（12个月），具体采血时间点及处理细节需核实。阅读提示：Methods 2.1，Figure 1
DNA甲基化分析	使用Infinium MethylationEPIC芯片，数据归一化方法（Meffil），批次校正（ComBat），统计模型（limma，交互项，协变量包括性别、年龄、遗传主成分、细胞类型比例、预测吸烟评分）。阅读提示：Methods 2.5，2.5.1
基因表达分析	RNA提取、文库制备、测序平台和数据处理细节（如比对、定量）需在补充方法中核实；差异表达分析使用limma-voom，协变量包括性别、年龄、测序池、行、遗传主成分和细胞类型比例。阅读提示：Methods 2.7，补充方法
统计分析	显著性阈值：MWAS FDR<0.1（其中0.05为显著），差异表达FDR<0.05；临床变量使用Bonferroni校正阈值6.25×10^-3；需核实随机效应和固定效应设定。阅读提示：Methods 2.4.2，2.5.1，2.7

环节

核对要点

样本队列

参与者为12-25岁超高精神病风险个体，源自STEP临床试验第三阶段；治疗组和安慰剂组样本量：SSRI组45，安慰剂组59（DNA甲基化），基因表达分析样本量为96。

阅读提示：Methods 2.1 和 2.3，Table 1

治疗干预

SSRI组接受氟西汀，剂量、给药方式、持续时间（6个月）及合并治疗（CBCM）需核实。

阅读提示：Methods 2.1

样本采集

血液样本采集时间点：治疗前（6个月）和治疗后（12个月），具体采血时间点及处理细节需核实。

阅读提示：Methods 2.1，Figure 1

DNA甲基化分析

使用Infinium MethylationEPIC芯片，数据归一化方法（Meffil），批次校正（ComBat），统计模型（limma，交互项，协变量包括性别、年龄、遗传主成分、细胞类型比例、预测吸烟评分）。

阅读提示：Methods 2.5，2.5.1

基因表达分析

RNA提取、文库制备、测序平台和数据处理细节（如比对、定量）需在补充方法中核实；差异表达分析使用limma-voom，协变量包括性别、年龄、测序池、行、遗传主成分和细胞类型比例。

阅读提示：Methods 2.7，补充方法

统计分析

显著性阈值：MWAS FDR<0.1（其中0.05为显著），差异表达FDR<0.05；临床变量使用Bonferroni校正阈值6.25×10^-3；需核实随机效应和固定效应设定。

阅读提示：Methods 2.4.2，2.5.1，2.7

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