生殖系与体细胞RNF43功能缺失突变比较揭示不同的基因型-表型关联，并为结直肠肿瘤发生的遗传机制提供见解

背景：生殖系RNF43突变导致结直肠癌（CRC）和锯齿状息肉的显性遗传综合征。然而，这些数据来源于高度选择的家族。目的：我们评估了更代表普通人群的患者的生殖系RNF43变异，并将其与CRC中的体细胞RNF43突变进行比较。设计：我们研究了来自CORGI研究、100,000基因组计划（100kGP）和英国生物银行（UKB）的49,823例CRC和/或息肉病例，以及165,250例对照。在2,722例CRC中分析了体细胞突变。结果：与文献一致，在一个多代CORGI家族中发现了生殖系功能缺失RNF43变异（p.Thr158ProfsTer6），该家族有早发性CRC和锯齿状和/或丝状息肉。然而，虽然来自100kGP或UKB的23例CRC/息肉病例和47例对照具有生殖系RNF43突变，但病例通常缺乏多发性息肉或明显的家族史。有时，CRC独立于生殖系RNF43突变而发生。在病例对照分析中，生殖系RNF43变异与CRC风险相关（OR=2.696，p=0.010），但基因N端一半突变的外显率更高。生殖系C端突变未增加CRC风险。然而，体细胞C端突变是致病的，可能是因为其相对较弱的效果被Wnt基因（包括ZNRF3和新驱动基因SFRP4）的伴随突变所补充。结论：RNF43是CRC易感基因，但风险适中，报告中的息肉病表型常常缺失，并且可能发生分子表型拷贝。N端生殖系RNF43变异风险较高，但不能排除C端变异的弱效应。基因检测和患者管理应纳入这些因素。