一项测试健康男性短期十二指肠输注重组RORDEP1安全性及代谢反应的随机临床试验

目的/假设：RUMTOR衍生肽（RORDEPs）1和2是由人类肠道共生菌Ruminococcus torques特定菌株合成的多肽。临床前研究表明，RORDEPs通过影响血浆肠促胰岛素和改善肝脏胰岛素敏感性来降低血糖。在一项随机、安慰剂对照、交叉试验中，我们探讨了健康男性口服液体混合餐后十二指肠输注重组RORDEP1（r-RORDEP1）的安全性、耐受性以及任何代谢反应。方法：通过区组随机化，17名18至35岁健康、体重正常的男性在丹麦Gentofte医院被随机分配先接受r-RORDEP1或安慰剂干预。排除标准包括使用任何形式的药物、干预前3个月内使用抗生素、乳糖不耐受、吸烟、酒精或药物滥用，或在研究期间使用益生菌或肌酸作为膳食补充剂。在摄入标准化液体餐后，通过鼻十二指肠管给予r-RORDEP1，初始推注剂量为0.0108 mg/kg体重，随后以0.25 µg kg-1 min-1的速率连续输注170分钟。主要结局是血浆肠促胰岛素和肽YY浓度的变化，次要终点是安全性和耐受性，以及血浆胰岛素、C肽和葡萄糖的变化。结果：所有17名参与者均完成了试验。十二指肠输注r-RORDEP1耐受性良好，血液学、肝脏或肾脏功能的生化指标无变化。与安慰剂相比，r-RORDEP1推注诱导了血浆胰高血糖素样肽-1、胰岛素和C肽的早期（15或30分钟时）升高（分别为q=0.001、q=0.001和q=0.003）以及血浆胃抑制多肽和葡萄糖的下降（分别为q=0.02和q=0.006），同时还通过Matsuda胰岛素敏感性指数测量提高了全身胰岛素敏感性（p=0.049）。结论/解释：短期十二指肠输注r-RORDEP1安全且耐受性良好，并引起血浆肠促胰岛素、胰岛素和葡萄糖的变化，以及全身胰岛素敏感性的改善，这与啮齿动物研究结果一致，支持了RORDEPs在影响宿主代谢中发挥作用的假设。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT06923839 资助：EFSD/Lilly欧洲糖尿病研究计划2021、RUCILP F-19235-01-64 - NNF21SA0070428资助和NNF23SA0084103资助，后两项来自诺和诺德基金会。