SSTR2拮抗对长期1型糖尿病成人患者高胰岛素-正常血糖-低血糖钳夹期间胰高血糖素反调节的影响：一项随机交叉1期研究

目的/假设：本研究旨在确定新型生长抑素受体2 (SSTR2) 拮抗剂ZT-01对1型糖尿病成人患者低血糖时受损的胰高血糖素反调节的影响及其安全性。方法：在一项对参与者和研究者双盲的随机交叉1b期单中心研究中，年龄18-65岁、BMI 18.5-27 kg/m2、患有1型糖尿病（HbA1c 42.1-74.9 mmol/mol且C肽<200 pmol/l）的参与者接受了三次独立的高胰岛素-正常血糖-低血糖钳夹。参与者由第三方随机分配到安慰剂、3 mg ZT-01或20 mg ZT-01的治疗顺序，在正常血糖期（血糖目标5.0 mmol/l）皮下给药，并通过可变速率胰岛素输注（不添加葡萄糖）诱导暴露于1级（目标3.5 mmol/l）和2级（目标2.6 mmol/l）低血糖。胰高血糖素反应是主要终点；同时测定了血糖、其他反调节激素、症状评分和安全性。结果：24名随机参与者（9名女性，15名男性）接受了至少一次安慰剂或ZT-01给药，并纳入安全性分析。22名参与者完成了至少一次葡萄糖钳夹，并纳入药效学分析。观察到ZT-01给药后血浆胰高血糖素短暂升高（3 mg ZT-01升高25.7 ± 2.4 ng/l，20 mg ZT-01升高28.4 ± 2.4 ng/l），水平在1级低血糖期开始前下降至接近给药前值。在1级低血糖期间（3 mg ZT-01升高15.6 ± 2.3 pg/l，20 mg ZT-01升高14.9 ± 2.4 pg/l）和2级低血糖期间（3.0 mg ZT-01升高22.8 ± 2.7 pg/l，20 mg ZT-01升高29.6 ± 2.8 pg/l），两个ZT-01治疗组的平均胰高血糖素水平均再次上升超过基线。安慰剂组，给药后和1级低血糖期间胰高血糖素水平无变化，但在2级低血糖期间适度升高（升高8.9 ± 2.5 ng/l）。在1级和2级低血糖期间，与安慰剂相比，ZT-01组的胰高血糖素升高频率和幅度均更高。未发生与药物治疗相关的不良事件。结论/解释：在1型糖尿病个体中，给予SSTR2拮抗剂ZT-01增加了胰岛素诱导低血糖期间的胰高血糖素反应性。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT05007977。