人胰岛淀粉样多肽聚集上调线粒体胆固醇转运蛋白StAR并诱导β细胞线粒体功能障碍

目的/假设：胰岛β细胞功能和数量的丧失在2型糖尿病的发病机制中至关重要，约90%的2型糖尿病患者存在胰岛淀粉样沉积。淀粉样沉积由正常的β细胞分泌产物——人胰岛淀粉样多肽聚集而成，其聚集对β细胞具有毒性。虽然毒性的潜在机制尚不清楚，但可能涉及线粒体功能障碍。我们先前发现，线粒体胆固醇转运蛋白——类固醇生成急性调节蛋白在淀粉样沉积后的β细胞中表达上调。本研究旨在探究StAR在胰岛淀粉样变性毒性中的作用。方法：在淀粉样形成条件下培养非糖尿病供体的人胰岛，检测StAR表达。同时，在淀粉样形成条件下（添加或不添加淀粉样抑制剂），检测表达淀粉样原性hIAPP的转基因小鼠或表达非淀粉样原性小鼠胰岛淀粉样多肽的非转基因同窝小鼠胰岛中的StAR表达。比较在淀粉样形成条件下培养的转基因hIAPP和非转基因小鼠胰岛的总胆固醇含量、线粒体胆固醇含量、线粒体功能以及细胞活力/死亡情况。此外，还检测了StAR在胰岛细胞中的定位及其在细胞内的定位。结果：在人胰岛中检测到StAR的mRNA和蛋白表达，且体外淀粉样形成显著增加了其表达。在hIAPP转基因小鼠胰岛中，StAR表达具有淀粉样依赖性。StAR主要在β细胞中表达，并且淀粉样诱导的StAR蛋白增加特异性地出现在线粒体组分中。虽然在淀粉样形成条件下培养的非转基因和hIAPP转基因小鼠胰岛的总胆固醇和线粒体胆固醇含量没有变化，但StAR表达的增加与线粒体葡萄糖刺激呼吸的减少和细胞死亡的增加相关。结论/解释：这些发现与StAR在2型糖尿病β细胞中具有病理生理作用的观点一致，在胰岛淀粉样沉积条件下其上调可能促进线粒体功能障碍。