VMA21缺陷导致X连锁过度自噬性肌病中的自噬失调和囊泡运输改变

X连锁过度自噬性肌病（XMEA）是一种罕见的空泡性肌病，由VMA21基因突变引起，该基因是液泡H⁺-ATP酶（V-ATPase）功能所需的组装伴侣蛋白。然而，Vma21缺陷导致进行性肌肉病理的机制仍不清楚，部分原因是缺乏合适的动物模型。为了填补这一空白，我们构建了条件性Vma21敲除小鼠模型，以研究Vma21在横纹肌中缺失的后果。骨骼肌和心肌中Vma21的联合缺失导致了由严重心肌病驱动的早期致死，这与自噬失调相关，且先于骨骼肌病理的发展。相比之下，诱导性骨骼肌特异性Vma21缺失导致了进行性肌肉无力和肌病，其特征包括中央核、纤维分裂和纤维大小变异性增加。受影响的骨骼肌也重现了XMEA的典型病理特征，包括基底膜复制和具有肌膜特征的自噬空泡（AVSF）。超微结构分析揭示了膜结合空泡，内含部分未降解的物质，这些空泡经常积聚在肌膜下区域，并伴有囊泡结构簇。值得注意的是，突变肌肉中晚期内体/外泌体标志物CD63的染色增加，并且与补体膜攻击复合物C5b-9强烈共定位。在XMEA患者的骨骼肌活检中也观察到了类似的CD63染色增加及其与C5b-9的共定位。总之，这些模型忠实地再现了XMEA的关键病理特征，并确定了CD63阳性结构的积累及其与C5b-9的共定位是Vma21缺陷骨骼肌先前未被认识的特征，提示囊泡运输改变参与了XMEA的发病机制。