核仁蛋白通过增加初级感觉神经元Ccl2启动子染色质可及性促进神经病理性疼痛

背根神经节（DRG）初级感觉神经元中神经损伤诱导的转录改变是神经病理性疼痛发展的关键分子基础。核仁蛋白（Nucleolin， NCL）是一种高度保守的多功能核仁蛋白，可调节基因转录。本研究发现，NCL特异性地在DRG神经元细胞核中表达。外周神经损伤时间依赖性地上调受损DRG神经元中的Ncl mRNA和NCL蛋白水平。通过向DRG显微注射表达靶向Ncl的shRNA的腺相关病毒9型（AAV9）来阻断这种上调，可减弱神经损伤诱导的受损DRG中C-C基序趋化因子配体2（CCL2） mRNA及其蛋白的增加，并减轻机械、热和冷超敏反应的发展和维持。相反，通过DRG显微注射携带全长Ncl编码序列的AAV9来模拟DRG NCL的上调，会增加显微注射DRG中的Ccl2 mRNA和CCL2蛋白水平，并在没有神经损伤的情况下产生神经病理性疼痛样症状。机制上，外周神经损伤增加了NCL在Ccl2启动子上的占据，并增强了该位点的染色质可及性，从而导致受损DRG神经元中CCL2表达升高，而NCL敲低可逆转这一过程。鉴于Ncl mRNA与Ccl2 mRNA在单个DRG神经元中共表达，我们的研究结果表明，DRG中NCL的上调可能通过增加初级感觉神经元中Ccl2启动子的染色质可及性而促进神经病理性疼痛。