MICU蛋白通过独立于MCU的钙依赖性线粒体代谢区室形成调控细胞能量代谢

线粒体基质Ca2+浓度理论上是通过正向调控关键线粒体脱氢酶来调节线粒体代谢的重要因子。然而，线粒体钙单向转运体通道的敲除或功能抑制并未显著扰动基础代谢，且在无应激状态下基本表现为表型沉默。本文证明，已报道的mtCU守门蛋白MICU，通过独立于mtCU和[Ca2+]m的代谢区室形成，协同作用赋予FADH2依赖性线粒体脱氢酶钙依赖性调控。我们的结果表明，MICU蛋白差异性地定位于线粒体微区，并响应膜间隙Ca2+结合其各自的EF-hand结构域，形成异二聚体和相互作用组。利用等摩尔表达平台结合无偏蛋白质组学，我们揭示了MICU1/MICU2与MICU1/MICU3异二聚体独特的相互作用组，并证明MICU蛋白控制线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶/复合物II的偶联，并赋予其钙依赖性的活性变化。我们提出，MICU介导的线粒体代谢区室是一个促进线粒体能量产生与细胞需求相匹配的基本系统，并且是调节稳态能量学的主要生理钙信号机制，而非依赖于mtCU的[Ca2+]m变化。