褪黑素能激动剂预防ICU谵妄的有效性和安全性：一项更新的剂量-反应随机对照试验荟萃分析

褪黑素（MEL）调节昼夜节律，已被研究作为预防谵妄的措施，尤其是在重症监护病房（ICU）患者中，但当前研究结果存在矛盾。我们对随机对照试验（RCTs）进行了配对剂量-反应荟萃分析，随后进行荟萃回归和试验序贯分析，以评估MEL或雷美替胺（RAL）预防ICU谵妄的能力。我们通过GRADE评估证据的确定性，并通过ICEMAN工具评估亚组分析的可信度。我们确定了24项研究，共纳入3680名受试者。与安慰剂相比，褪黑素能激动剂降低了谵妄的发生率（0.77 [0.62,0.94]，对18项研究的主要分析），在MEL组（RR 0.77 [0.62, 0.97]）和外科型ICU（RR 0.64 [0.48, 0.87]）中效果更优。我们发现MEL累积剂量与谵妄RR之间存在非线性剂量-反应关系，表明MEL的最佳累积剂量为22 mg（RR 0.732 [0.599, 0.895]）。亚组和荟萃回归分析揭示了干预持续时间对谵妄风险的显著影响，在干预时间≥7天的亚组中效果更优（RR 0.73 [0.60, 0.90]）。褪黑素能激动剂不影响28-30天或ICU死亡率或不良事件发生率。基于最小临床重要差异（MCID），褪黑素能激动剂在缩短ICU住院时间（LOS）（MD:-0.74 [-1.60, 0.12], MCDI -0.113 [1.846, -2.073]）、医院LOS（MD -0.33 [-1.91, 1.25], MCID -0.134 [1.833, -2.108]）和机械通气（MV）时长（MD -0.50 [-1.16, 0.16], MCID -0.2146 [1.744, -2.173]）方面显示出临床相关趋势。与安慰剂相比，它们可能延长谵妄发作时间（MD 0.76 [0.43, 1.09]），但证据质量极低。我们的研究结果表明，褪黑素能激动剂可能降低ICU患者谵妄风险，尤其是使用MEL治疗、在外科型ICU以及治疗持续时间等于或超过7天的患者，最佳累积剂量为22 mg。此外，它们似乎是安全的，同时在减少ICU住院时间和机械通气时长方面具有潜在益处。然而，效应幅度有限，证据质量低且存在中度异质性，因此应谨慎解读这些发现。