H3K27M弥漫中线胶质瘤同源重组修复缺陷，并通过PARP抑制对放疗和NK细胞介导的抗肿瘤免疫敏感

背景 放疗（RT）是弥漫中线胶质瘤（DMG）的主要治疗方法，这是一种以组蛋白H3赖氨酸27至甲硫氨酸（H3K27M）突变为特征的致命性儿童恶性肿瘤。基于H3K27三甲基化的缺失导致广泛的表观基因组改变，我们假设H3K27M导致功能性双链断裂（DSB）修复缺陷，可利用PARP抑制剂和RT进行选择性放射增敏和抗肿瘤免疫反应。 方法 使用H3K27M同基因DMG细胞和免疫缺陷及同基因免疫活性小鼠中的原位脑干DMG肿瘤，评估奥拉帕尼或PARP1选择性抑制剂AZD9574联合RT对PARP1/2抑制的疗效和机制。 结果 H3K27M突变导致同源重组修复（HRR）缺陷，其特征是RT诱导的组蛋白H1的K63连接多聚泛素化受损和HRR蛋白招募抑制。与同基因对照相比，H3K27M DMG细胞被奥拉帕尼选择性放射增敏，并且这种效应转化为H3K27M原位脑干肿瘤的疗效。奥拉帕尼和RT诱导先天免疫反应和NK细胞（NKG2D）激活配体的诱导，导致NK细胞介导的DMG细胞裂解增加。在免疫活性同基因原位DMG肿瘤中，奥拉帕尼或AZD9574与RT联合增强了肿瘤内NK细胞浸润和活性，与NK细胞介导的治疗反应和AZD9574的良好活性相关。 结论 H3K27M DMG中的HRR缺陷可通过PARP抑制剂在治疗上加以利用，以放射增敏并在H3K27M DMG中选择性诱导NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应，支持PARP1抑制剂联合RT在DMG患者中的临床研究。