GNAO1疾病的环路特异性建模：病理贡献解析与理性化改善策略

背景：神经发育障碍常表现为多种症状，包括癫痫发作和运动障碍，但其与特定神经环路中断及分子改变之间的关联难以确定，这限制了治疗干预。其中，GNAO1疾病是一种严重的儿科脑病，与编码G蛋白亚基Gαo的基因突变有关，Gαo是众多G蛋白偶联受体介导的神经调节反应的关键转导因子。方法：本研究引入了一种独特的建模方法，通过构建一种严重的显性负性GNAO1变异体G203R的条件性敲入小鼠模型，实现对突变的环路特异性诱导。结合一系列行为学测试、电生理记录和蛋白质组学分析，评估了运动表现、癫痫易感性以及与该疾病相关的分子和功能改变。结果：该模型能够解析Gαo功能障碍在纹状体和前脑神经元中对运动和癫痫表现的环路特异性贡献。我们进一步以区域特异性方式建立了该疾病的分子谱，并记录了对突触传递的影响。这些信息指导了使用咖啡因的干预策略的开发，该策略有效地挽救了运动异常。结论：我们的结果指出了Gαo在维持神经环路稳态中的重要作用。这增进了我们对GNAO1疾病相关机制的理解，并为理性的、基于环路的治疗策略奠定了基础。© 2026 The Author(s). Movement Disorders 由 Wiley Periodicals LLC 代表国际帕金森和运动障碍协会出版。