琥珀酸脱氢酶缺失通过琥珀酸介导的抑制天冬氨酸氨甲酰基转移酶来抑制嘧啶生物合成

天冬氨酸可用性降低在多种生物学环境中限制了细胞功能，但天冬氨酸丰度、下游代谢变化与功能效应之间的时序相互作用仍知之甚少。本研究显示，琥珀酸脱氢酶抑制通过细胞天冬氨酸耗竭和琥珀酸积累的双重效应抑制嘧啶合成。利用天冬氨酸生物传感器和活细胞成像，我们在几种天冬氨酸限制模型中监测了天冬氨酸水平和细胞增殖。复合物I抑制或天冬氨酸生物合成酶敲除导致天冬氨酸水平严格下降并损害增殖，而SDH抑制则产生独特的天冬氨酸反弹，但未能恢复增殖。机制上，我们发现SDH缺失通过琥珀酸积累损害嘧啶生物合成，琥珀酸竞争性抑制哺乳动物天冬氨酸氨甲酰基转移酶对天冬氨酸的利用，这是嘧啶生物合成的关键步骤。这种代谢相互作用发生在多种SDH缺陷模型中，导致嘧啶不足、复制应激和对ATR激酶抑制的敏感性。总之，这些发现定义了琥珀酸在调节细胞核苷酸稳态中意想不到的作用，并展示了级联代谢相互作用如何展开以影响细胞功能。