二甲双胍通过抑制肠上皮线粒体复合物I来促进血糖控制

二甲双胍是一种多用途的双胍类药物，主要用于治疗II型糖尿病。尽管其应用广泛，但其临床效应（包括减弱餐后血糖波动和增加肠道葡萄糖摄取）的机制尚不清楚。本研究将这些及其他效应定位为肠道特异性线粒体复合物I的抑制。利用人类代谢组学数据和雄性小鼠的正交遗传学方法，我们证明二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物I来抑制瓜氨酸（一种仅由小肠线粒体产生的代谢物）的合成，并增加GDF15。这种抑制促使肠道发挥葡萄糖储存库的功能，驱动过量葡萄糖的摄取及其向乳酸和乳酸-苯丙氨酸的转化。我们还发现，二甲双胍的降糖作用源于重复的推注暴露，而非累积的慢性反应。值得注意的是，另一种双胍类药物苯乙双胍和结构无关的保健品小檗碱的疗效同样依赖于肠道特异性线粒体复合物I的抑制，这突显了其共同的治疗机制。