类淋巴功能障碍导致卒中后丘脑铁沉积和继发性丘脑损伤：来自灵长类和啮齿类的证据

背景：继发性神经变性以神经元丢失和神经炎症为特征，发生在远端丘脑，与卒中后认知障碍（PSCI）相关。本研究旨在阐明灵长类和啮齿类动物继发性神经变性的共同病理机制。方法：通过组织病理学和磁共振成像方法，在不同时间点评估灵长类和啮齿类卒中模型中丘脑淀粉样蛋白-β（Aβ）、铁沉积和类淋巴功能障碍。通过蛋白质组学分析探索继发性丘脑损伤的分子机制。通过组织病理学方法评估神经元丢失和神经炎症。使用aquaporin-4（AQP4）抑制剂，我们研究了类淋巴抑制是否加重丘脑铁沉积和PSCI。结果：通过影像和组织学，小鼠远端丘脑中的Aβ积累，但在食蟹猴中未观察到；卒中后猴血浆和脑脊液中的Aβ40/42保持不变。相反，定量磁化率成像MRI和普鲁士蓝染色显示两个物种远端丘脑进行性铁沉积，伴随铁死亡激活。类淋巴成像和AQP4分析显示类淋巴清除受损和AQP4血管周极化丧失，随时间推移加重。卒中的猴和小鼠均表现出远端丘脑的神经元损伤和神经炎症增加，并伴有认知障碍。使用TGN-020抑制类淋巴加重了铁沉积和铁死亡，导致更严重的神经元丢失和小胶质细胞增殖，最终加重PSCI。此外，CD31和ZO-1共免疫染色显示血脑屏障损伤，ZO-1与CD31共定位减少。结论：在啮齿类和灵长类模型中，远端丘脑一致观察到铁沉积和铁死亡相关变化，而Aβ积累似乎具有物种依赖性。远端丘脑的类淋巴功能障碍和血脑屏障损伤可能共同促进铁积累和铁死亡。