水通道蛋白-4缺陷通过上调补体成分3诱导脑小血管病中的白质损伤

背景：脑小血管病（CSVD）是最常见的神经系统疾病，与卒中和痴呆的高发病率相关。由于发病机制的异质性，有效的预防和治疗策略仍然有限。据报道，水通道蛋白-4（AQP4）在CSVD的发展中减少，但其作用和机制尚未完全阐明。方法：我们采用逻辑回归分析评估AQP4基因单核苷酸多态性（SNPs）与CSVD存在之间的关联。使用荧光素酶报告基因实验评估SNP突变对AQP4基因的功能影响。随后，对Aqp4−/−小鼠进行双侧颈动脉狭窄（BCAS）手术以检测Aqp4减少的CSVD表型。对Sham和BCAS组的Aqp4+/+和Aqp4−/−小鼠进行MRI、组织学检查和行为测试。使用AAV2/9-Gfap-AQP4M1和AAV2/9-Gfap-AQP47×cMyc−Kras研究BCAS后Aqp4的表达和转位能力。此外，对胼胝体（CC）和Aqp4−/−星形胶质细胞进行RNA测序，以鉴定与Aqp4缺陷相关的转录变化。结果：我们确定了四个SNPs（rs335929、rs335930、rs335931和rs455671）与CSVD存在显著相关。其中，rs335929变异与AQP4 mRNA表达降低相关。与Aqp4+/+小鼠相比，Aqp4−/−小鼠在Sham和BCAS组中分数各向异性值降低。在BCAS条件下，Aqp4−/−小鼠表现出更严重的脱髓鞘和CC髓鞘密度降低。脑室内递送AAV2/9-Gfap-AQP4M1和AAV2/9-Gfap-AQP47×cMyc−Kras减轻了BCAS诱导的白质损伤和认知功能障碍，两个AAV治疗组之间未观察到显著差异。RNA测序分析表明Aqp4−/−小鼠的CC中炎症反应和补体级联反应上调。从Aqp4−/−小鼠中分离的星形胶质细胞中补体成分3（C3）mRNA显著升高。在Aqp4−/−小鼠中给予C3a受体拮抗剂可改善髓鞘完整性并减少BCAS后的MBP丢失。结论：临床研究中，AQP4表达降低与CSVD存在相关。实验上，Aqp4缺陷已被证明可加重白质损伤，该效应可能由Aqp4缺陷星形胶质细胞中C3 mRNA上调介导。靶向C3激活可能是减轻CSVD中AQP4缺失诱导的白质损伤的有前景的策略。