裸盖菇素通过调节BDNF/TrkB信号通路改善脆性X综合征大鼠模型的新物体识别能力

脆性X综合征（FXS）是最常见的遗传性智力障碍，也是自闭症谱系障碍（ASD）的主要单基因病因。作为一种突触疾病，FXS涉及脆性X信使核糖核蛋白1（FMRP）的缺失，导致树突发育异常和树突棘不成熟。本研究在经验证的Fmr1-Δexon 8 FXS大鼠模型中，探究了血清素能化合物裸盖菇素的治疗潜力。裸盖菇素微剂量给药挽救了新物体识别（NOR）缺陷。重要的是，尽管预先给予5HT2AR拮抗剂volinanserin或5HT1AR拮抗剂WAY-100635，其对识别记忆的益处依然存在，表明经典的血清素能受体激活并非必需。相比之下，预先给予TrkB受体拮抗剂ANA-12则消除了裸盖菇素的效果，提示BDNF/TrkB信号通路至关重要。在分子水平上，裸盖菇素使Fmr1-Δexon 8大鼠前额叶皮层中的成熟BDNF（mBDNF）正常化，增加了TrkB，并恢复了与突触可塑性和认知功能密切相关的下游AKT信号通路。这些发现表明，裸盖菇素通过BDNF/TrkB-AKT信号通路而非血清素能受体机制，挽救了该FXS大鼠模型的物体识别记忆缺陷。通过将治疗效果与致幻通路解离，我们的研究结果凸显了裸盖菇素微剂量给药作为FXS和ASD等神经发育障碍的一种有前景的治疗策略。