ZFTA-RELA室管膜瘤通过产生衣康酸表观遗传驱动融合基因表达

ZFTA-RELA+室管膜瘤是由染色质重塑因子ZFTA与NF-κB介质RELA融合定义的恶性脑肿瘤。本研究发现ZFTA-RELA+肿瘤细胞产生衣康酸，这是一种关键的巨噬细胞相关免疫调节代谢物。衣康酸由顺乌头酸脱羧酶1（ACOD1，也称为IRG1）生成。ACOD1以ZFTA-RELA依赖的方式上调。功能上，衣康酸建立了一个前馈系统，对维持致病性ZFTA-RELA水平至关重要。衣康酸通过抑制H3K4去甲基化酶KDM5，富集激活性H3K4me3标记，从而表观遗传激活ZFTA-RELA转录。ZFTA-RELA+肿瘤增强谷氨酰胺代谢，为衣康酸合成提供碳源。拮抗ACOD1或谷氨酰胺代谢可降低致病性ZFTA-RELA水平，并在多种体内模型中显示出显著的治疗效果。机制上，ZFTA-RELA通过表观遗传抑制PTEN表达，上调已知驱动谷氨酰胺分解的PI3K-mTOR信号通路。最后，抑制ACOD1或联合谷氨酰胺拮抗与PI3K-mTOR抑制剂可消除脊柱转移。我们的数据表明，ZFTA-RELA+室管膜瘤劫持了巨噬细胞样的衣康酸代谢途径来维持ZFTA-RELA驱动因子的表达，这提示衣康酸是一种候选的癌代谢物。总之，我们的研究将衣康酸上调定位为ZFTA-RELA+室管膜瘤中一个先前未被重视的驱动因素。这项工作对未来开发药物以减少这种脑肿瘤中致病性ZFTA-RELA表达具有重要意义，并将推进我们对癌代谢物作为癌症新一类治疗依赖性的理解。