优势克隆利用发育表观基因组状态驱动室管膜瘤发生

ZFTA-RELA是儿童幕上室管膜瘤（EPN）中最常见的遗传改变，足以在小鼠中诱发肿瘤。尽管具有致癌潜力，ZFTA-RELA（ZR）几乎仅在儿童室管膜瘤中观察到，且肿瘤位于中枢神经系统的幕上脑区。我们提出，大脑发育过程中可及的特定染色质模块会使不同的细胞谱系程序面临ZR转化的直接风险。为验证这一假设，我们比较了发育中小鼠前脑与ZR驱动的小鼠和人类室管膜瘤，进行了单核转座酶可及染色质与RNA（snMultiome）联合测序。我们证明，存在于短暂祖细胞中并由PLAG/L家族转录因子调控的特定发育谱系程序存在肿瘤转化风险。ZR或其他靶向PLAG/L家族基序的融合癌蛋白与该染色质网络的结合，导致致癌基因位点持续染色质可及性和致癌基因表达。对小鼠和人类ZR室管膜瘤的跨物种分析揭示了显著的细胞类型异质性，表明神经发生和胶质发生分化不完全，其中一小部分循环祖样细胞或放射状胶质样细胞建立了假定的肿瘤细胞层次结构。体内谱系追踪研究确定了在肿瘤生长中占据主导地位并建立整个室管膜瘤细胞层次结构的肿瘤克隆。这些发现揭示了对于融合癌蛋白驱动的转化至关重要的发育表观基因组状态，并展示了这些状态如何持续影响肿瘤进展。