PIEZO1功能增强促进镰状细胞病的发病机制

镰状细胞病（SCD）是一种由β-珠蛋白基因突变引起的遗传性血液疾病，其特征是镰状红细胞易于溶血，导致贫血和血管闭塞危象。在镰状红细胞中，血红蛋白聚集后会出现阳离子通透性改变和随后的脱水。恢复阳离子通透性的干预措施可以减少溶血并改善SCD相关症状。PIEZO1是一种非选择性机械敏感性阳离子通道，可调节红细胞体积。PIEZO1的功能获得性（GOF）突变通过增加阳离子通透性导致溶血性贫血，引起人和小鼠的红细胞脱水。尽管PIEZO1在红细胞稳态中起关键作用，但其在SCD中的作用尚不清楚。本文证明，在人和小鼠的镰状红细胞中，PIEZO1通道的功能上调，且这种增强可以通过饮食干预恢复。我们发现镰状红细胞中的PIEZO1活性类似于导致溶血性贫血的GOF突变。富含ω-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）的饮食可降低镰状红细胞中的PIEZO1活性，减轻溶血，并减少缺氧诱导的镰变。此外，EPA还能降低炎症标志物。我们提出，PIEZO1促进了非选择性阳离子电导（即Psickle）的增加，从而导致血红蛋白聚合后的脱水。我们的结果表明，降低PIEZO1功能是重建SCD正常阳离子通透性的一种有前景的治疗策略。