足细胞YAP和TAZ过度活化驱动小鼠和人类肾小球上皮增生性疾病

以肾小球上皮细胞增殖为特征的肾脏疾病罕见但常具有破坏性，常导致进行性瘢痕形成和肾功能衰竭。从自身免疫诱导的毛细血管内增生性肾小球肾炎到HIV感染诱导的塌陷性肾小球病，这些疾病由多种损伤触发，通常被认为是不同的实体。在此，我们利用免疫染色和空间转录组学，分析了从患有其中两种疾病——塌陷性肾小球病和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎诱导的毛细血管内增生性肾小球肾炎——的患者收集的人类肾活检标本，以识别常见的致病分子。尽管由不同的损伤触发，我们确定足细胞中转录共激活因子Yes相关蛋白(YAP)和具有PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ)的异常过度活化是这些疾病的潜在共同驱动因素。为了验证这一假设，我们通过删除YAP和TAZ的抑制性大肿瘤抑制激酶(LATSs)，在培养的人类细胞和小鼠中基因激活了足细胞YAP和TAZ。体外LATS缺陷诱导小鼠足细胞发生表型转变，其特征为高度扭曲的结构和基质基因表达增加，模拟了以肾小球上皮增殖为特征的疾病中观察到的足细胞病的许多特征。在小鼠中，LATS缺陷的足细胞协调周围肾小球细胞的促纤维化和促增殖反应，这是肾小球上皮增生性疾病的特征性现象。当我们同时删除这些小鼠足细胞中的YAP或TAZ时，这种反应减弱。总之，我们的发现指出足细胞YAP-TAZ过度活化是肾小球上皮增生性疾病的一个先前未被认识且统一的驱动因素。