链脲佐菌素通过激活p53信号通路诱导肾近端小管损伤

链脲佐菌素（STZ）是一种主要用于临床治疗神经内分泌肿瘤（NETs）的抗癌药物，通过葡萄糖转运蛋白GLUT2被摄取到胰腺β细胞或近端肾小管上皮细胞中。然而，其对肾脏细胞的细胞毒性作用被低估，且潜在机制尚不清楚。本文证明，DNA损伤及随后的p53信号通路激活是STZ诱导的肾小管上皮细胞损伤发生的原因。我们在接受STZ治疗的NET患者中检测到肾小管上皮细胞的DNA损伤。体外STZ处理的肾小管上皮细胞的无偏转录组学分析显示p53信号通路被激活。体内实验表明，STZ以剂量依赖性方式诱导DNA损伤并激活p53信号，导致膜转运蛋白减少。药理抑制p53和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）可减轻STZ诱导的上皮损伤。然而，在SGLT2抑制剂处理的小鼠中，STZ对胰腺β细胞的细胞毒性作用依然存在。本研究结果阐明了STZ对近端肾小管特异性的细胞毒性作用及其体内机制。由于达格列净并未削弱STZ对β细胞的毒性作用，因此使用SGLT2抑制剂进行预处理，有望成为预防接受STZ治疗的NET患者发生肾损伤的一种潜在方法。