不同红细胞生成刺激剂低反应性定义与主要不良心血管事件的关联：来自ASCEND-D研究的启示

Association of Different Definitions of Erythropoiesis-Stimulating Agent Hyporesponsiveness with Major Adverse Cardiovascular Events: Insights from ASCEND-D

作者信息Finnian R McCausland, Sushrut S Waikar, Brian Claggett, Gearoid M McMahon, Osvaldo M V Neto, Anjay Rastogi, Kearkiat Praditpornsilpa, Ricardo Correa-Rotter, Vijay Kher, Lucia Del Vecchio, Scott D Solomon, Ajay K Singh

PMID40333020

期刊Kidney360

发布时间2025-09-01

DOI10.34067/KID.0000000808

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实验完整度

高

基于大型随机对照试验ASCEND-D（N=2964），预设三种ESA低反应性定义，通过Cox回归模型分析其与裁定MACE复合终点的关联，并进行交互作用和探索性分析，证据层级明确。

主要模型

接受维持性透析的慢性肾脏病贫血患者队列（ASCEND-D试验）

重点核对

基线ESA剂量：标准化为U/周，用于计算ERI和定义HypoR3 基线血红蛋白浓度：g/dl，用于计算ERI 估计干重：kg，用于计算ERI 随机化分组：daprodustat或常规ESA MACE复合终点：死亡、非致命性MI、非致命性卒中

摘要

背景：对红细胞生成刺激剂（ESAs）的低反应性是一个常见的临床问题，并与主要不良心血管事件（MACEs）相关。尽管已提出多种定义，但临床试验中检查这些定义与MACE关联的数据有限。方法：慢性肾脏病贫血研究：通过新型脯氨酰羟化酶抑制剂Daprodustat-透析（ASCEND-D, NCT02879305）进行红细胞生成，这是一项大型事件驱动的心血管结局试验，将2964名接受维持性透析的患者随机分配至daprodustat或常规ESA。所有患者在随机化前至少接受了6周的ESA治疗，并通过铁剂和随机治疗给药算法进行管理。预设了三个ESA低反应性的定义：（1）ESA低反应性定义1（HypoR1）：促红细胞生成素抵抗指数≥2 U/kg/周/（g/L）或既往ESA剂量/估计干重≥450 U/kg/周，（2）ESA低反应性定义2（HypoR2）：促红细胞生成素抵抗指数≥1.5 U/kg/周/（g/L），（3）ESA低反应性定义3（HypoR3）：基线ESA剂量（U/周）处于前20百分位。拟合校正的Cox回归模型以检查各定义与裁定的MACE复合终点（死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中）的关联。结果：根据HypoR1、HypoR2和HypoR3定义，基线ESA低反应性的患病率分别为12%、20%和20%。与无低反应性者相比，所有定义均与复合MACE结局风险升高相关：HypoR1的校正后风险比（HR）为1.32（95%置信区间[CI]，1.04至1.68），HypoR2的HR为1.33（95% CI，1.08至1.63），HypoR3的HR为1.36（95% CI，1.12至1.66）。没有证据表明随机治疗存在效应修饰（所有P交互作用 > 0.40）。结论：在ASCEND-D中，基线ESA低反应性是接受维持性透析患者发生MACE的强预测因子。所有预设定义均与较高的MACE风险相似相关。临床试验注册名称和注册号：NCT02879305。

患者筛选与基线评估

确定符合ASCEND-D纳入标准的维持性透析患者，并收集基线特征，包括ESA剂量、血红蛋白浓度和合并症数据。

从ASCEND-D试验的2964名随机化患者中，排除38名基线ERI数据缺失者，共纳入2926名。收集包括年龄、性别、透析方式、ESA剂量、血红蛋白、ERI计算指标等基线数据。

定义并计算基线ESA低反应性

根据预设定义识别基线ESA低反应性患者。

计算基线促红细胞生成素抵抗指数（ERI = 干重调整的每周ESA剂量/血红蛋白），并应用三种预设定义：HypoR1（ERI ≥2或剂量/干重≥450 U/kg/周）、HypoR2（ERI ≥1.5）、HypoR3（ESA剂量处于前20百分位）。

评估随访期间MACE事件

确定患者在随访期间发生主要不良心血管事件的情况。

由独立终点委员会以盲法裁定所有心血管事件，主要结局为首次发生复合MACE（全因死亡、非致命性MI和非致命性卒中）。

统计分析与关联评估

评估不同ESA低反应性定义与MACE风险之间的关联，并检查可能的效应修饰。

使用Cox比例风险模型，调整多个潜在混杂因素，计算校正后风险比。通过交互项评估随机治疗的影响，并进行探索性分析（如限制性三次样条）。

环节	核对要点
患者基线特征	纳入标准包括透析时长≥90天，ESA治疗≥6周，血红蛋白8-11 g/dl；排除标准包括铁蛋白≤100 μg/L、转铁蛋白饱和度≤20%等。阅读提示：参见Methods部分“Study Patients”
ESA低反应性定义	计算ERI需准确获得干重调整的周均ESA剂量和基线血红蛋白值。阅读提示：参见Methods部分“Exposures of Interest”及Table 1脚注
随机化与治疗	随机化分组方式和daprodustat剂量算法调整需一致。阅读提示：参见Methods部分“Trial Procedures”及参考文献16
结局事件判定	MACE定义需为全因死亡、非致命性MI和非致命性卒中，且由独立委员会裁定。阅读提示：参见Methods部分“Outcomes of Interest”
统计模型	Cox模型调整变量是否与原文一致，交互作用检验的设置。阅读提示：参见Methods部分“Statistical Analysis”及Table 2脚注

环节

核对要点

患者基线特征

纳入标准包括透析时长≥90天，ESA治疗≥6周，血红蛋白8-11 g/dl；排除标准包括铁蛋白≤100 μg/L、转铁蛋白饱和度≤20%等。

阅读提示：参见Methods部分“Study Patients”

ESA低反应性定义

计算ERI需准确获得干重调整的周均ESA剂量和基线血红蛋白值。

阅读提示：参见Methods部分“Exposures of Interest”及Table 1脚注

随机化与治疗

随机化分组方式和daprodustat剂量算法调整需一致。

阅读提示：参见Methods部分“Trial Procedures”及参考文献16

结局事件判定

MACE定义需为全因死亡、非致命性MI和非致命性卒中，且由独立委员会裁定。

阅读提示：参见Methods部分“Outcomes of Interest”

统计模型

Cox模型调整变量是否与原文一致，交互作用检验的设置。

阅读提示：参见Methods部分“Statistical Analysis”及Table 2脚注

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