PIKfyve调节剂联合整合应激反应抑制剂治疗溶酶体贮积症

溶酶体降解途径协调清除多余和受损的细胞组分。溶酶体降解功能受损是许多退行性疾病的标志，包括溶酶体贮积症（LSDs）。LSDs是由溶酶体水解酶双等位基因功能丧失性突变引起，导致溶酶体底物积累。戈谢病是最常见的LSD，其特征是葡糖脑苷脂酶功能低于正常的15%，并且是发展为帕金森病的重要风险因素。本研究显示，通过高通量细胞脂滴清除筛选鉴定出的两种结构不同的PIKfyve活性调节小分子，均可通过促进溶酶体基因翻译的MiT/TFE转录因子，改善戈谢病患者来源成纤维细胞中的葡糖脑苷脂酶功能。将整合应激反应（ISR）拮抗剂与PIKfyve调节剂联用，能进一步改善细胞葡糖脑苷脂酶活性，这可能是因为在较高剂量下，任一小分子处理似乎也会轻微激活ISR信号传导。这种将PIKfyve调节剂与ISR抑制剂联合的策略，在其他LSD的细胞模型中也能改善突变溶酶体水解酶的功能。