铁耗竭性营养免疫控制嗜肺军团菌感染中的胞外细菌复制

嗜肺军团菌是一种机会性人类病原体，是严重非典型肺炎（军团病）的病原体。在人类感染和疾病动物模型中，肺泡巨噬细胞是支持细菌在独特胞内膜结合细胞器内复制的主要细胞生态位。Dot/Icm装置（一种IV型分泌系统）是将约300种细菌蛋白转运至受感染细胞胞质所必需的毒力因子。缺乏功能性Dot/Icm装置的突变菌株会被转运至受感染巨噬细胞的溶酶体并被降解。Horwitz博士团队的早期基础工作明确证实，军团菌在感染期间不会在胞外复制——这一现象四十年来得到了实验证据的有力支持。我们的数据挑战了这一范式，证明巨噬细胞和单核细胞提供了必要的营养物质并支持了军团菌的胞外复制。我们发现，先前报道的嗜肺军团菌缺乏胞外复制并非细菌固有特征，而是血清源性营养免疫因子强力限制的结果。具体而言，宿主铁螯合蛋白转铁蛋白被确定为以铁依赖性方式抑制嗜肺军团菌胞外复制的关键抑制因子。在铁过载条件下或缺乏转铁蛋白时，嗜肺军团菌通过胞外复制绕过IFNγ预处理的巨噬细胞的生长限制。众所周知，与军团病发展相关的某些风险因素，如吸烟，会导致慢性肺部铁过载环境。我们的研究表明，铁过载可能通过允许嗜肺军团菌克服营养免疫并在胞外复制，从而规避细胞内宿主固有防御，成为严重感染的重要决定因素。因此，我们提供了证据，表明营养免疫是军团菌发病机制中一个关键但未被充分认识的宿主防御机制。