非洲血统镰状细胞病中FLT1及其他胎儿血红蛋白修饰候选基因位点的研究

已知的胎儿血红蛋白（HbF）调控位点仅能解释非洲镰状细胞病（SCD）患者中10-24%的HbF水平变异，而在欧洲人中这一比例可达50%。本研究报道了一项针对来自喀麦隆、坦桑尼亚和美国的SCD患者HbF水平的全基因组关联研究（GWAS）发现的14个候选位点。我们展示了针对候选基因FLT1的细胞实验，结果表明其在早期造血过程中表达，并可能参与低氧相关的HbF诱导。本研究采用了能捕获广泛非洲和非非洲遗传变异的基因分型芯片，并复制了已知位点（BCL11A和HBS1L-MYB）。我们估计了SCD中HbF水平的遗传力为94%，高于未筛选欧洲人群的估计值，表明这些芯片能稳健地捕获HbF相关位点。我们的方法包括针对六个参考单倍型面板进行基因型插补，以及与每个面板分别进行关联分析，结果证明该方法优于选择单一最佳面板，证据是跨面板存在大量面板特异性（高达18%）和少量共享（28%）的插补变异。