婴儿型肾性胱氨酸病相关骨病中瘦素信号通路的改变

背景：CTNS基因突变导致婴儿型肾性胱氨酸病（INC）。INC患者会出现范可尼综合征和慢性肾脏病（CKD），并伴有明显的骨骼畸形。C57BL/6 Ctns-/-小鼠是研究INC的动物模型。慢性肾病中肾脏无法清除激素瘦素导致高瘦素血症。Ctns-/-小鼠血清瘦素浓度升高。瘦素通过其受体调节骨代谢，该受体进一步通过下丘脑黑皮质素4受体（MC4R）发出信号。瘦素信号可能影响Ctns-/-小鼠的骨骼健康。 方法：我们首先定义了Ctns-/-小鼠在1至12月龄期间骨异常的时间进程。我们采用遗传学和药理学方法研究Ctns-/-小鼠中的瘦素信号。我们培育了Ctns-/-Mc4r-/-双基因敲除小鼠。比较了1、4和9月龄时Ctns-/-Mc4r-/-小鼠、Ctns-/-小鼠和野生型（WT）小鼠的骨表型。然后，我们分别用聚乙二醇化瘦素受体拮抗剂（PLA）（7 mg/kg/天，腹腔注射）、MC4R拮抗剂刺鼠相关肽（AgRP）（2 nmol，第0、3、6、9、12、15、18、21、24和27天颅内输注）或载体（生理盐水）处理12月龄的Ctns-/-小鼠和WT小鼠，为期28天。通过DXA和股骨生化测试测量小鼠的全身（骨矿物质含量/骨密度、骨面积）和股骨表型（骨矿物质含量/骨密度、骨面积、长度和断裂载荷）。我们还使用EchoMRI测量了小鼠的瘦体重含量和肌肉功能（握力和转棒活动）。分别使用ELISA试剂盒测量股骨中JAK2和STAT3的蛋白含量。 结果：骨缺陷在Ctns-/-小鼠出生后第一年内持续存在。Mc4r基因的缺失减轻了Ctns-/-小鼠的骨病。与同龄Ctns-/-小鼠相比，9月龄Ctns-/-Mc4r-/-小鼠的股骨骨密度、骨面积、长度和强度（断裂载荷）显著增加。PLA和AgRP处理显著提高了12月龄Ctns-/-小鼠的股骨密度（骨矿物质含量/骨密度）和机械强度。本研究采用了配对喂养方法，表明PLA或AgRP对骨表型的保护作用与其有效的促食欲作用无关。此外，瘦体重的增加和体内肌肉功能（握力和转棒活动）的改善与Ctns-/-小鼠骨表型（股骨骨矿物质含量/骨密度和机械强度）的改善相关，提示存在肌肉-骨骼相互作用。Ctns-/-小鼠股骨中JAK2和STAT3的蛋白含量明显降低。PLA或AgRP处理减轻了Ctns-/-小鼠股骨STAT3的含量。 结论：我们的研究结果表明，失调的瘦素信号在INC相关骨病中起着重要作用，可能直接作用或涉及肌肉-骨骼相互作用。阻断瘦素信号可能成为治疗INC骨病和肌肉萎缩的一种新方法。