Cornelia de Lange综合征及相关诊断的基因组学分析：新的候选基因、基因型-表型相关性及共同机制

Cornelia de Lange综合征（CdLS）是一种罕见的、显性遗传的多系统发育障碍，其特征是生长和发育迟缓、上肢受累、多毛症、心脏、胃肠道、颅面部及其他系统特征的高度可变表现。编码粘连蛋白复合体结构亚基和调节蛋白（NIPBL、SMC1A、SMC3、HDAC8和RAD21）的基因致病性变异是CdLS的主要致病因素。已发现编码这五种蛋白质的基因的杂合或半合子变异与CdLS有关，其中NIPBL的变异占大多数病例（>60%），并且是迄今为止发现的唯一一个当发生突变时会导致严重或经典形式CdLS的基因。NIPBL以外的粘连蛋白基因的致病性变异往往导致较轻的表型。其他基因（如ANKRD11、EP300、AFF4、TAF1和BRD4）的致病性变异可导致类似CdLS的表型。这些基因及其他基因作为发育转录控制的关键调节因子的共同作用，使得它们所引起的疾病被称为转录调节障碍（或“DTRs”）。在此，我们报告了对716名典型和非典型CdLS先证者队列进行综合分子分析的结果，旨在阐明粘连蛋白复合体基因致病性变异的遗传贡献、新的候选基因、基因型-表型相关性，以及基因组测序在理解该人群突变谱系中的效用。