拮抗维生素K催化循环以实现抗凝作用的结构基础

维生素K拮抗剂是一类广泛使用的靶向维生素K环氧化物还原酶（VKOR）家族膜整合酶的抗凝药物。为阐明其催化循环和抑制机制，我们报道了人源VKOR和河豚VKOR样蛋白在不同氧化还原状态下，与底物及拮抗剂结合的11个X射线晶体结构。底物以部分氧化状态进入活性位点，形成半胱氨酸加合物，诱导构象从开放向闭合转变，从而触发还原反应。结合与催化过程由疏水口袋中的氢键相互作用促进。拮抗剂特异性结合于相同的氢键残基并诱导相似的闭合构象。因此，维生素K拮抗剂通过模拟VKOR催化循环所需的关键相互作用和构象变化发挥作用。