正变构调节剂GNE-9278增强含GluN2D亚基NMDA受体的门控、电导及钙离子通透性

NMDA受体的正变构调节剂（PAMs）有望缓解神经精神疾病相关的功能缺陷。GNE-9278是一种结合于NMDA受体必需亚基GluN1的合成PAM，但其表现出显著的亚型特异性功效。为探究GNE-9278增强NMDA受体反应的潜在机制，我们检测了内源性和重组NMDA受体的电活动，并测量了含GluN2A和GluN2D受体的动力学、单通道电导和Ca2+通透性的变化。我们发现，GNE-9278稳定了两种受体类型的开放态，并增加了它们在平衡状态下的开放态占有率。这一变化对于开放概率（Po）维持在约0.5的GluN2A受体较小，而对于GluN2D受体则显著增加（增至0.24，提高了四倍）。此外，GNE-9278仅在作用于GluN2D受体时，能增加通道单通道电导（γNa），从43 pS增至56 pS，并提高其Ca2+通透性（PCa/PNa），从1.4增至2.9。这些结果表明，GNE-9278对GluN2D受体具有巨大且复杂的影响，共同增强了这些受体的兴奋性信号，并对突触可塑性和细胞命运产生影响。这一新信息应能指导作用于GNE-9278结合位点的药物在研究和治疗中的应用。