乙酰唑胺抑制碳酸酐酶4可逆转阿片诱导的伏隔核突触重组并减少药物寻求行为

药物寻求行为的持续易感性源于持久的突触适应，但目前靶向μ-阿片受体的药物治疗对这些神经适应的疗效有限。因此，迫切需要机制上不同的非阿片类干预措施。我们最近发现，破坏碳酸酐酶4（CA4）可减少可卡因诱导的突触适应和药物寻求行为。在此基础上，我们试图确定删除CA4基因或用临床使用的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（AZD）进行药理学抑制，是否能减轻阿片戒断相关的可塑性，从而可能降低复吸易感性。我们研究了小鼠对羟考酮戒断的突触和行为适应，发现长期羟考酮戒断增加了伏隔核核心（NAcC）中型多棘神经元（MSNs）中的AMPAR/NMDAR比率，并促进了钙离子可渗透性AMPARs的突触插入。我们在多种阿片类药物长期戒断后均发现了突触变化，这些变化在表达D1的MSNs中最为显著，并可被CA4破坏所阻止。此外，AZD在体外和体内均能逆转戒断诱导的突触改变，且该作用依赖于CA4和酸敏感离子通道1A（ASIC1A）。与可卡因戒断不同，羟考酮戒断并未改变NAcC MSNs的树突棘密度，表明存在不同的可塑性模式。最后，在羟考酮自身给药后，无论是CA4基因缺失还是单次全身性AZD给药，均能在长期戒断后减少药物寻求行为。总之，这些发现将CA4确定为阿片诱导的突触适应的调节因子，并提示AZD是一种有前景、易于转化的药理学干预措施。通过靶向独立于经典阿片受体信号通路的途径，抑制CA4代表了一种机制上不同的策略，可能降低阿片使用障碍（OUD）的复吸易感性。