Dyrk1a突变小鼠突触与行为缺陷的表观遗传治疗

Dyrk1a（编码双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A）的单倍剂量不足已被证实与自闭症存在因果关联。本研究检测了携带Dyrk1a功能缺失突变（Dyrkmut）小鼠的转录组学、电生理学和行为学改变。我们发现，在雄性和雌性Dyrkmut小鼠的前额叶皮层（PFC）中，下调的基因富集于化学突触传递和跨突触信号传导。在Dyrkmut小鼠的PFC锥体神经元中，突触驱动的自发动作电位（sAP）频率显著降低，谷氨酸能兴奋性突触后电流（EPSC）和GABA能抑制性突触后电流（IPSC）也明显减弱。此外，Dyrkmut小鼠在两性中都表现出自闭症样社交偏好缺陷和焦虑水平升高。使用表观遗传辅阻遏物赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A（LSD1）抑制剂对Dyrkmut小鼠进行短期治疗后，其PFC锥体神经元的sAP频率、EPSC和IPSC均显著升高。而且，LSD1抑制剂改善了Dyrkmut小鼠的社交缺陷，并降低了雄性Dyrkmut小鼠的焦虑水平。因此，这些数据不仅揭示了由Dyrk1a突变引起的PFC突触和行为缺陷，还发现了LSD1抑制在Dyrk1a缺陷条件下的治疗潜力。