氟西汀通过激活SREBP2破坏内皮细胞的胆固醇代谢

氟西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂，常用于治疗抑郁症。近期的临床报告和动物模型研究表明，氟西汀会增加心血管疾病风险，但其潜在机制尚不清楚。本研究发现，氟西汀破坏了原代人内皮细胞的脂质和胆固醇代谢。氟西汀上调了胆固醇代谢相关基因，导致内皮细胞中脂滴积累。在氟西汀处理的内皮细胞中，我们检测到更高水平的胆固醇酯、神经酰胺、鞘脂和脂肪酸。脂质稳态的破坏是由胆固醇生物合成增加，以及通过低密度脂蛋白受体介导的低密度脂蛋白摄取和跨细胞转运所驱动的。氟西汀在内质网中积累，导致内质网扩张并减少蛋白质翻译，但未诱导内质网应激标志物。机制上，氟西汀以INSIG依赖的方式激活了SREBP2转录因子。抑制SREBP2可减弱氟西汀介导的低密度脂蛋白受体上调和脂质积累。我们的研究结果揭示了氟西汀重编程脂质代谢并导致内皮功能障碍的机制。