外周细胞因子作为复发性流产候选生物标志物的研究

摘要：当前关于复发性流产（RPL）的一个工作假说认为其与免疫失调有关，其基础是辅助T（TH）细胞中的促炎细胞因子偏移。自然杀伤（NK）细胞是整个妊娠过程中的主要免疫效应细胞，也通过细胞因子分泌来协调免疫活动，这在RPL女性中似乎出现异常。尽管来自临床医生和受影响夫妇的压力日益增加，但实验结果仍存在争议，阻碍了细胞因子检测的临床采用。本研究旨在鉴定可用于对表现出潜在免疫失调的RPL女性进行分层的外周细胞因子生物标志物。通过流式细胞术评估了非妊娠RPL女性（n = 99）和对照组（n = 80）外周血样本中TH和NK细胞的细胞因子产生。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测外周血单个核细胞的细胞因子分泌。在RPL组中检测到产生促炎/抗炎细胞因子的TH细胞比例升高（P < 0.0001）。然而，这伴随着单个细胞内促炎/抗炎细胞因子表达水平的降低（IL-2/IL-10：P < 0.0001，IFN-γ/IL-10：P < 0.0001，TNF-α/IL-10：P = 0.0136，IL-17A/IL-10：P < 0.0001）。RPL女性的NK细胞细胞因子产生总体上似乎不足（TNF-α+ NK细胞：P < 0.0001，IL-10+ NK细胞：P = 0.0006）。有趣的是，当研究细胞因子分泌时，促炎偏移很明显（TNF-α/IL-5：P = 0.0120，IL-2/IL-13：P = 0.0105，IFN-γ/IL-13：P = 0.0040，TNF-α/IL-13：P < 0.0001）。在RPL女性中发现了细胞因子分泌的促炎偏移，表明存在全身性细胞因子失调。外周细胞因子水平显示出区分能力，因此，经过验证后，可能成为识别免疫相关RPL的有价值的生物标志物。需要进一步研究子宫内细胞因子失衡的功能效应，以加强这些发现的病理相关性。通俗总结：反复发生的妊娠丢失（流产）可能与免疫系统过度活跃有关。我们研究了有反复流产史和无此病史的女性血液中称为“细胞因子”的蛋白质，这些蛋白质是免疫细胞之间传递信号的分子。我们测量了在妊娠中起关键作用的两种免疫细胞类型（辅助T细胞和自然杀伤细胞）产生这些分子的情况，以及它们在血液中的总水平。在有流产史的女性中，更多的辅助T细胞产生免疫激活而非免疫抑制的细胞因子。自然杀伤细胞产生的细胞因子总体上更少。当我们观察它们在血液中的总水平时，发现更多的免疫激活细胞因子。我们的研究结果表明，多次流产的女性存在向更多免疫激活的转变。经过进一步研究，细胞因子可能作为一种检测手段，用于识别更可能受益于有助于平衡免疫系统治疗的女性。