Blinatumomab绕过CD28阻断以维持T细胞细胞毒性并在B-ALL异种移植模型中提高生存率

背景：复发和移植物抗宿主病（GvHD）仍然是接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者治疗失败的主要原因。虽然阿巴西普（ABATA）通过CD28共刺激阻断有效减轻GvHD，但人们担心它会同时降低移植物抗白血病（GvL）效应，可能导致更高的复发率。我们使用体外实验和人源化NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(IL15)1Sz/SzJ (NSG-IL15)和NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ (NSG)小鼠模型，研究了博纳吐单抗（BLINA）在ABATA存在的情况下是否保留抗白血病功效。方法：使用健康供体外周血单个核细胞（PBMC）（预处理±ABATA）对白血病或淋巴瘤细胞系（RS4;11、NALM-6和JEKO-1）进行体外和离体流式细胞术细胞毒性、脱颗粒（CD107a）、细胞因子产生（干扰素（IFN）-γ）和活化标志物（CD25、CD69、CD137、OX40）检测，存在或不存在BLINA。在体内，携带RS4;11 B-ALL异种移植物的经人PBMC重建的NSG-IL-15小鼠接受载体、单一疗法（BLINA或ABATA）或联合疗法治疗。在第4周前评估白血病负担和免疫重建；纵向监测GvHD评分和总生存期。结果：ABATA在多个效应器与靶细胞比率下均未损害BLINA介导的细胞毒性，也未减少BLINA诱导的脱颗粒、IFN-γ产生或活化标志物表达。在体内，BLINA单药治疗显著降低白血病负担，但由于严重GvHD导致早期死亡。相反，ABATA显著降低了GvHD严重程度。BLINA和ABATA的组合保留了强大的抗白血病功效，同时与肿瘤对照组相比，中位生存期显著延长了35天（p<0.0001）。尽管ABATA减弱了T细胞的扩增和分化，但即使在长时间体内暴露于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4-免疫球蛋白（CTLA-4-Ig）后，BLINA驱动的细胞毒性功能仍然得以维持。结论：这些发现提供了临床前概念验证，即BLINA和ABATA可以组合使用，将GvL与GvHD解耦。该策略保留了不依赖CD28的T细胞细胞毒性，同时限制同种异体反应性，为在移植后环境中研究这种组合提供了强有力的理由。