Blinatumomab绕过CD28阻断在异种移植B-ALL模型中维持T细胞细胞毒性并提高生存率

背景：在接受异基因造血细胞移植的B细胞急性淋巴细胞白血病患者中，复发和移植物抗宿主病仍是治疗失败的主要原因。虽然abatacept通过阻断CD28共刺激有效减轻移植物抗宿主病，但人们担心它同时会削弱移植物抗白血病效应，可能导致更高的复发率。我们利用体外实验和人源化NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(IL15)1Sz/SzJ (NSG-IL15)及NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ (NSG)小鼠模型，研究了blinatumomab在ABATA存在下是否保留抗白血病功效。方法：使用健康供体外周血单个核细胞（预处理±ABATA）在存在或不存在BLINA的情况下，对白血病或淋巴瘤细胞系进行基于流式细胞术的体外和离体细胞毒性、脱颗粒（CD107a）、细胞因子产生（干扰素-γ）和活化标志物（CD25、CD69、CD137、OX40）测定。对携带RS4;11 B-ALL异种移植物的体内人PBMC重建NSG-IL-15小鼠进行载体、单药（BLINA或ABATA）或联合治疗。通过第4周评估白血病负荷和免疫重建；纵向监测移植物抗宿主病评分和总生存期。结果：ABATA并未损害BLINA介导的对任何细胞系在多种效靶比下的细胞毒性，也未减少BLINA诱导的脱颗粒、IFN-γ产生或活化标志物表达。在体内，BLINA单药治疗显著降低了白血病负荷，但因严重移植物抗宿主病导致早期死亡。相反，ABATA显著降低了移植物抗宿主病的严重程度。BLINA和ABATA的联合治疗保留了强大的抗白血病功效，同时与肿瘤对照组相比，中位生存期显著延长了35天。尽管ABATA减弱了T细胞扩增和分化，但BLINA驱动的细胞毒功能得以维持，即使在体内长期暴露于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4-免疫球蛋白之后。结论：这些发现提供了临床前概念验证，即BLINA和ABATA可以联合使用，以将移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病解耦。该策略保留了CD28非依赖性T细胞细胞毒性，同时限制了同种异体反应性，为在移植后环境中研究该联合方案提供了强有力的依据。