HDAC抑制剂逆转YAP驱动的非小细胞肺癌免疫耐药：机制与转化证据

背景：作为Hippo信号通路的关键下游效应因子，Yes相关蛋白（YAP）已成为肿瘤免疫逃逸和免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的关键调节因子。然而，YAP表达与非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗结局之间的关系，及其作为治疗靶点的潜在价值，仍有待系统研究。方法：我们回顾性分析了141例接受免疫治疗的NSCLC患者，包括9例单药免疫治疗和132例免疫治疗联合化疗或抗血管生成治疗。通过免疫组织化学评估肿瘤组织中YAP的表达，并评估YAP表达与免疫治疗耐药之间的关联。通过YAP及其转录共激活因子TAZ敲低后的基因表达谱分析，筛选潜在的YAP抑制剂并探索其潜在作用机制。此外，在两名对免疫治疗产生获得性耐药的高YAP表达患者中，评估了YAP抑制剂逆转ICI耐药的治疗潜力。结果：在我们以联合免疫治疗为主（93.62%）的队列中，高YAP表达与免疫治疗的不良临床结局相关。值得注意的是，YAP表达作为治疗反应的预测性生物标志物优于程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。通过筛选潜在的YAP抑制剂，发现tucidinostat（TD）是一种能够抑制YAP活性的化合物。在两名对免疫治疗产生获得性耐药的晚期NSCLC老年患者中，TD与ICIs联合成功恢复了抗肿瘤反应性。机制研究进一步揭示，TD通过SNAI2介导的表观遗传调控抑制YAP表达，从而阻断YAP依赖的肿瘤增殖和免疫逃逸。结论：YAP是NSCLC免疫治疗反应的强预测性生物标志物。TD与ICIs的联合应用有望逆转与高YAP表达相关的免疫治疗耐药，为克服获得性耐药提供了潜在策略。